早期的細胞治療嘗試主要集中在造血干細胞移植上，用于治療白血病和淋巴瘤等血液系統疾病。隨著科學家們對細胞生物學和免疫學的深入研究，人們開始意識到，細胞的潛力遠不止于此。

它不僅為癌癥治療帶來了革命性的突破，還在再生醫學、自身免疫疾病治療等多個領域展現出巨大的應用前景。從造血干細胞移植的成功應用，到 CAR-T 細胞療法在血液系統惡性腫瘤治療中的顯著成效，細胞治療的每一次進步都為醫學界帶來了新的曙光。

近年來，細胞治療領域取得了諸多突破性進展，其中最引人注目的當屬 CAR-T 細胞療法。這種療法通過從患者體內分離 T 細胞，利用基因工程技術導入編碼嵌合抗原受體 (CAR) 的基因，使其能夠特異性識別并殺傷腫瘤細胞。CAR-T 細胞療法在治療某些血液系統惡性腫瘤方面取得了驚人的效果，為癌癥治療帶來了革命性的變化。

GUCY2C (Guanylate Cyclase 2C) 是一種膜結合的鳥苷酸環化酶受體，主要在腸道上皮細胞的頂端膜上表達，通過催化 GTP 生成 cGMP（環磷酸鳥苷）來調節腸道的液體和電解質分泌。GUCY2C 是一種在包括結直腸癌 (CRC) 、胃食管結合部癌 (EJC) 和胃腺癌 (GA) 等多種腫瘤細胞中特異性表達的抗原，在維持腸道穩態方面發揮重要作用。由于其在腫瘤細胞中的特異性表達，GUCY2C 被認為是一個理想的腫瘤免疫治療靶點。

在癌癥免疫治療領域，CAR-T 細胞療法因其精準打擊腫瘤細胞的能力而備受關注。研究表明，GUCY2C 靶向的 CAR-T 細胞在治療胃腸道腫瘤方面具有顯著的抗腫瘤效果。然而，傳統的 CAR-T 細胞依賴于抗原與 CAR 的結合來激活 T 細胞，但這種依賴性可能導致 T 細胞在抗原耗盡后失去活性。如何讓 CAR-T 細胞在體內持久發揮抗腫瘤效果，一直是研究的難點。2024 年 10 月，《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表的一篇題為“Antigen-independent activation is critical for the durable antitumor effect of GUCY2C-targeted CAR-T cells”的研究，為我們帶來了新的啟示。

本研究中，科學家們旨在探討抗原非依賴性激活對于 GUCY2C 靶向 CAR-T 細胞持久抗腫瘤效果的重要性。研究假設通過設計一種能夠在沒有抗原刺激的情況下自我激活的 CAR-T 細胞，可以增強其在體內的持久性和抗腫瘤效果。

研究者構建了一種新型的 GUCY2C 靶向 CAR-T 細胞，該 CAR-T 細胞包含抗原敏感的單鏈抗體 (scFv) 、CD8α 鉸鏈區、CD8α 跨膜區和 CD28 共刺激域，這些結構的設計旨在增強 CAR-T 細胞的抗原非依賴性激活能力。

體外實驗結果表明抗原非依賴性激活的 CAR-T 細胞在沒有抗原刺激的情況下，仍然能夠保持較高的活性，快速殺傷腫瘤細胞，并分泌大量的細胞因子（如 IFN-γ、IL-2 等）。

體內實驗結果顯示，在小鼠模型中，抗原非依賴性激活的 CAR-T 細胞顯示出顯著的抗腫瘤效果，腫瘤生長被有效抑制，且 CAR-T 細胞在體內能夠長期存活和持續增殖。此外，這種 CAR-T 細胞在體內沒有引起明顯的毒性反應。

研究結果表明，抗原非依賴性激活對于 GUCY2C 靶向 CAR-T 細胞的持久抗腫瘤效果至關重要。這種激活方式使 CAR-T 細胞能夠在沒有抗原刺激的情況下保持活性，從而在體內更持久地發揮抗腫瘤作用。

這一發現為 CAR-T 細胞療法的優化提供了新的思路，有望提高 CAR-T 細胞在腫瘤治療中的持久性和有效性。抗原非依賴性激活機制有助于 CAR-T 細胞在體內長期存活和增殖，提高 CAR-T 細胞的持久性，從而更有效地清除腫瘤細胞。這種激活方式可能減少 CAR-T 細胞在抗原耗盡后的過度激活，從而降低治療相關的毒性反應。通過優化 CAR-T 細胞的設計，使其能夠更好地適應不同的腫瘤微環境，有望拓展 CAR-T 細胞療法在多種腫瘤類型中的應用。