細胞治療：開啟醫學新時代的鑰匙

來源：美谷分子儀器（上海）有限公司分類：科技文獻

2025-03-27 17:30:12 47閱讀次數

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細胞治療是將人體細胞移植以替換或修復受損組織/細胞的一種治療方法。

細胞治療的多維變革

早期的細胞治療嘗試主要集中在造血干細胞移植上，用于治療白血病和淋巴瘤等血液系統疾病。隨著科學家們對細胞生物學和免疫學的深入研究，人們開始意識到，細胞的潛力遠不止于此。

它不僅為癌癥治療帶來了革命性的突破，還在再生醫學、自身免疫疾病治療等多個領域展現出巨大的應用前景。從造血干細胞移植的成功應用，到 CAR-T 細胞療法在血液系統惡性腫瘤治療中的顯著成效，細胞治療的每一次進步都為醫學界帶來了新的曙光。

近年來，細胞治療領域取得了諸多突破性進展，其中最引人注目的當屬 CAR-T 細胞療法。這種療法通過從患者體內分離 T 細胞，利用基因工程技術導入編碼嵌合抗原受體 (CAR) 的基因，使其能夠特異性識別并殺傷腫瘤細胞。CAR-T 細胞療法在治療某些血液系統惡性腫瘤方面取得了驚人的效果，為癌癥治療帶來了革命性的變化。

剖析 GUCY2C

探尋癌癥免疫治療新契機

GUCY2C (Guanylate Cyclase 2C) 是一種膜結合的鳥苷酸環化酶受體，主要在腸道上皮細胞的頂端膜上表達，通過催化 GTP 生成 cGMP（環磷酸鳥苷）來調節腸道的液體和電解質分泌。GUCY2C 是一種在包括結直腸癌 (CRC) 、胃食管結合部癌 (EJC) 和胃腺癌 (GA) 等多種腫瘤細胞中特異性表達的抗原，在維持腸道穩態方面發揮重要作用。由于其在腫瘤細胞中的特異性表達，GUCY2C 被認為是一個理想的腫瘤免疫治療靶點。

在癌癥免疫治療領域，CAR-T 細胞療法因其精準打擊腫瘤細胞的能力而備受關注。研究表明，GUCY2C 靶向的 CAR-T 細胞在治療胃腸道腫瘤方面具有顯著的抗腫瘤效果。然而，傳統的 CAR-T 細胞依賴于抗原與 CAR 的結合來激活 T 細胞，但這種依賴性可能導致 T 細胞在抗原耗盡后失去活性。如何讓 CAR-T 細胞在體內持久發揮抗腫瘤效果，一直是研究的難點。2024 年 10 月，《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表的一篇題為“Antigen-independent activation is critical for the durable antitumor effect of GUCY2C-targeted CAR-T cells”的研究，為我們帶來了新的啟示。

研究目的與設計：

本研究中，科學家們旨在探討抗原非依賴性激活對于 GUCY2C 靶向 CAR-T 細胞持久抗腫瘤效果的重要性。研究假設通過設計一種能夠在沒有抗原刺激的情況下自我激活的 CAR-T 細胞，可以增強其在體內的持久性和抗腫瘤效果。

研究者構建了一種新型的 GUCY2C 靶向 CAR-T 細胞，該 CAR-T 細胞包含抗原敏感的單鏈抗體 (scFv) 、CD8α 鉸鏈區、CD8α 跨膜區和 CD28 共刺激域，這些結構的設計旨在增強 CAR-T 細胞的抗原非依賴性激活能力。

研究方法：

體外實驗中，通過與 GUCY2C 陽性腫瘤細胞共培養，評估 CAR-T 細胞的殺傷能力、細胞因子分泌水平以及增殖能力。在小鼠模型中，通過移植 GUCY2C 陽性腫瘤細胞，評估 CAR-T 細胞的抗腫瘤效果、體內持久性以及安全性。

研究結果：

體外實驗結果表明抗原非依賴性激活的 CAR-T 細胞在沒有抗原刺激的情況下，仍然能夠保持較高的活性，快速殺傷腫瘤細胞，并分泌大量的細胞因子（如 IFN-γ、IL-2 等）。

體內實驗結果顯示，在小鼠模型中，抗原非依賴性激活的 CAR-T 細胞顯示出顯著的抗腫瘤效果，腫瘤生長被有效抑制，且 CAR-T 細胞在體內能夠長期存活和持續增殖。此外，這種 CAR-T 細胞在體內沒有引起明顯的毒性反應。

研究結論與展望：

研究結果表明，抗原非依賴性激活對于 GUCY2C 靶向 CAR-T 細胞的持久抗腫瘤效果至關重要。這種激活方式使 CAR-T 細胞能夠在沒有抗原刺激的情況下保持活性，從而在體內更持久地發揮抗腫瘤作用。

這一發現為 CAR-T 細胞療法的優化提供了新的思路，有望提高 CAR-T 細胞在腫瘤治療中的持久性和有效性?？乖且蕾囆约せ顧C制有助于 CAR-T 細胞在體內長期存活和增殖，提高 CAR-T 細胞的持久性，從而更有效地清除腫瘤細胞。這種激活方式可能減少 CAR-T 細胞在抗原耗盡后的過度激活，從而降低治療相關的毒性反應。通過優化 CAR-T 細胞的設計，使其能夠更好地適應不同的腫瘤微環境，有望拓展 CAR-T 細胞療法在多種腫瘤類型中的應用。

圖 1. YM01-CD8HCD8TM：CD28z CAR-T 細胞在體外和體內展現出強大的效應功能

CAR - T 細胞療法的優化與展望

本研究使用 Molecular Devices 公司的 ImageXpress 共聚焦高內涵成像分析系統進行類器官細胞毒性實驗。細胞在 37°C 下共培養 5 天，使用 ImageXpress 共聚焦高內涵成像分析系統進行監測并測量與 T 細胞重疊的 caspase-3 的熒光強度。

高內涵成像分析系統在細胞治療研究領域具有顯著優勢：

它能夠同時獲取大量細胞的多參數數據，實現高通量、高精度的分析，提升實驗效率。

自動化成像和定量分析可減少人為誤差，確保結果可靠性。

其高分辨率成像能力可捕捉細微的細胞變化，為細胞行為、藥物篩選及治療機制研究提供全面、深入的洞察，加速細胞治療技術的研發與優化。

相關新品鏈接：

ImageXpress HCS.ai 智能高內涵成像分析系統

參考文獻

Qi C, Liu D, Liu C, Wei X, Ma M, Lu X, Tao M, Zhang C, Wang X, He T, Li J, Dai F, Ding Y, Shen L. Antigen-independent activation is critical for the durable antitumor effect of GUCY2C-targeted CAR-T cells. J Immunother Cancer. 12(10):e009960 (2021).

Robert C. Sterner, Rosalie M. Sterner. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer Journal. 69 (2021).

Leila Amini, Sara K. Silbert, Shannon L. Maude, Loretta J. Nastoupil, Carlos A. Ramos, Renier J. Brentjens, Craig S. Sauter, Nirali N. Shah & Mohamed Abou-el-Enein. Preparing for CAR T cell therapy: patient selection, bridging therapies and lymphodepletion. Nature Reviews Clinical Oncology. 19, 342–355 (2022)

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